图1. 冠状病毒入侵机体的免疫过程及造成的机体损伤
一、什么是细胞因子风暴？
细胞因子风暴（cytokine storm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子迅速大量的产生，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等，在学术上被称作“细胞因子风暴综合征CSS”。CSS是一种严重的危及生命的综合症状，标志着一种不受控制和功能失调的免疫反应，涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和扩增，分泌大量的细胞因子，可能导致全身性炎症反应、多器官衰竭、高铁血红蛋白血症、急性呼吸窘迫综合征等疾病。
图2. 感染病毒后细胞因子风暴的发生过程
我们都知道，免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调，共同维持机体内环境的稳定和生理平衡的作用。正常情况下，免疫系统是帮助机体清除感染，但是当免疫系统被激活到失去控制的时候，它就会伤害宿主，对机体进行猛烈的攻击。由于细胞因子是人体免疫系统抗击外源性感染的重要屏障之一，当病原侵入人体细胞后，细胞因子风暴就是一种求助信号，目的是让免疫系统全面出击，而引发的一场自杀式的行动，因此在消灭病原的过程中对自身也造成了非常大的伤害。首当其冲的是血管，细胞因子风暴使血管壁变得更容易穿透，令炎性物质浸润其他组织，扩大炎症范围，动静脉及毛细血管开始渗出血浆。同时因细胞因子风暴造成的一氧化氮大量释放，进一步破坏血管，同时，受损的内皮结构暴露，激活血液中的凝血因子，血小板异常聚集，使得正常的凝血功能遭到破坏，造成感染性休克。除此之外，过度的免疫反应中，免疫细胞会攻击人体自身细胞造成多器官衰竭，比如心脏，肾脏，肺脏等。
2005年Huang KJ 等人提出了SARS-CoV感染后可诱发大量IFN-γ相关的细胞因子风暴，该细胞因子风暴可能参与到SARS患者的免疫病理学损伤。2006年Jan-Inge Henter等人研究发现H5N1感染患者在临床上也会出现大量血细胞增多症、白细胞减少症和急性脑炎。2013年有研究团队提到H7N9急性期感染者的血清标本中，检测到细胞因子IP-10、MIG、MIP-1β、MCP-1、IL-6、IL-8和IFN-α升高。这些证据都表明，CSS是导致病毒感染后重症患者高死亡率的原因之一。
三、从细胞因子风暴角度挖掘新冠肺炎治疗新靶点
在本次疫情中，新冠病毒感染患者的肺部引发免疫反应，过量的免疫细胞和渗出液在肺部积累，拥塞气道加重患者缺氧，引发全身酸碱紊乱。当炎症失控波及全身，身体就如同浸泡在各种细胞因子，氧自由基，凝血因子，坏死组织等炎症介质的海洋里。细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。这里我们以干扰素为例，浅谈一下细胞因子在病毒感染的机体免疫系统中是怎样发挥作用的。
干扰素（IFN）是抵抗病毒感染的一道防线，浆细胞树突状细胞衍生的I型IFN对于控制病毒引起细胞病变至关重要，干扰素刺激基因（ISG）是诱导宿主内抗病毒状态的基因，它种类的多样性以及应用的广泛性，对病毒发病机理的研究提出了挑战。2014年，Vineet D. Menachery等人对致病性流感和SARS冠状病毒中ISG应答进行了分析，通过转录组学和蛋白质组学数据模型来对高致病性H5N1禽流感（HPAI）A病毒、2009年大流行的H1N1、SARS-CoV和MERS-CoV感染响应ISG进行比较，发现每种病毒对干扰素诱导的反应是不一样的。结合系统生物学和实验验证，鉴定了病毒控制免疫反应的策略，同时发现了通过IFN-I延迟产生的拮抗作用，并通过组蛋白的修饰来控制免疫应答的途径。延迟的IFN-I信号传导促进了致病性炎性单核巨噬细胞（IMM）的积累，导致肺细胞因子/趋化因子水平升高，血管渗漏和病毒特异性T细胞反应受损。IFN-α/β受体（IFNAR）或IMM损耗保护了小鼠免受致命感染，而不会影响病毒载量。这些结果表明，在感染致病性冠状病毒或其他呼吸道病毒的患者中，IFN-I和IMM可促进SARS-CoV致命感染，因此可将IFN-I和IMM作为潜在的治疗靶标。2011年，Yohichi Kumaki 等人证明了IFNα基因在SARS-CoV感染的小鼠模型中的保护作用和治疗用途。Lisa E. Hensley等人的研究发现重组人的IFN-β1α在体内能够有效抑制SARS冠状病毒的复制。
炎症因子是一把双刃剑，既可以保护机体，也会损伤集体，而炎症风暴后期，机体也相应会出现免疫反应亢进，同时又伴随着免疫功能低下。这是为细胞因子的抗炎和促炎作用，机体在正常情况下所引发的炎症反应是与感染程度相匹配的，但一旦机体循环遭到破坏变得紊乱，免疫功能就表现出一方面加重炎症反应，一方面减弱对病原的识别和吞噬功能。因此这些矛盾的存在，也为我们的治疗带来了困境。因此我们要最大限度降低药物副作用的同时保证抑炎效果的发挥。
以上研究从细胞因子的角度说明了病毒对宿主展开攻击的各种方式，我们知道肺部病变是最重要的感染特征，但机体是一个统一而协调的整体，保护我们的免疫系统也是牵一发而动全身，我们除了知道病毒会感染肺部器官，也应该从不同的视角去审视病毒的作战策略。
SARS-CoV-2的突然侵袭，让我们猝不及防，随着科技水平飞升和防控管理的改善，我们对病毒的了解也逐渐增多，在与病毒作战的过程中，研究者们的成果是我们战胜病毒的一个个有力武器，目前国内疫情已得到有效控制，但国际特别是欧美国家疫情形势依然愈演愈烈。
参考文献：
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