作者语：
FDA规定的肽是指由40个或更少氨基酸组成的聚合物。肽类药物区别于化学药物的一个重要特征就是结构表征的完全性。肽类仿制药物中的活性成分能否与RLD产品，特别是重组脱氧核糖核酸（rDNA）来源的RLD产品中的活性成分相一致，一直是FDA的审查要点，也是制约肽类仿制药物只能按照NDA申报的重要因素。
但FDA是与时俱进的。鉴于目前肽合成和表征技术的现状， FDA认为ANDA申请人已经可以证明仿制合成肽类药物与rDNA来源的RLD中的活性成分的相同性，即证明这些产品是药物等同的。因此FDA在2017年10月2日发布了《ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin》指南，建议五种肽类：胰高血糖素（Glucagon）、利拉鲁肽（Liraglutide）、奈西立肽（Nesiritide）、特立帕肽（Teriparatide）和 替度鲁肽（Teduglutide）的仿制合成药物可以按照ANDA途径进行申报，并提出了具体的技术要求。笔者总结了指南中的干货内容，重新梳理了逻辑顺序，以便读者能更轻松愉悦的领会指南内容。
一、关于指南的基本问题
1、本指南的目的是什么？
对于以前批准上市的重组脱氧核糖核酸（rDNA）来源的肽类药物产品，本指南旨在协助提交该类药物的申请人确定在什么情况下可以通过ANDA途径，而不是NDA途径来申请。
2、本指南涵盖的肽类药物品种有哪些？
本指南涵盖以下五种肽药物产品：胰高血糖素（Glucagon）、利拉鲁肽（Liraglutide）、奈西立肽（Nesiritide）、特立帕肽（Teriparatide）和 替度鲁肽（Teduglutide）。
3、为什么本指南选择了上述五种肽类药物？
本指南所涵盖的五种肽类药物已经很好地表征了核苷酸序列来源的肽相关杂质概况。因此，将仿制合成肽类药物的肽相关杂质谱与其RLD进行比较的方法是可行的。此外，FDA认为鉴于分析化学、合成肽制造和纯化技术以及生物测定方面的研究进展，FDA可以确定和降低与肽相关杂质相关的风险。
4、肽类药物存在的潜在风险有哪些？
肽是由重组或合成产生的，氨基酸序列或残基的插入，缺失或修饰都能产生对应的杂质。这些杂质通常具有较小的安全性或有效性风险，而且是可控的。然而，在某些情况下，肽相关杂质可能存在潜在的免疫原性差异，可能会影响肽药物产品的安全性或有效性。
5、FDA对于ANDA申请的审查要求有哪些？
关于FDA对于ANDA申请的批准，申请人必须证明仿制药物与RLD具有“相同”活性成分，用法用量、剂型、给药途径、规格和RLD标签（允许某些差异），并且与RLD具有生物等效性。此外，FDA必定审查仿制药产品的制造，加工和包装的方法、设备和控制措施，以确保其特性、规格、质量和纯度。
在审查ANDA时，FDA会将仿制药品中存在的杂质类型和数量与RLD相比较。虽然仿制药物与RLD之间杂质特征方面的某些差异可能是允许的，但FDA通常会评估一种仿制药物是否含有大于RLD中发现的杂质，以及杂质（包括新杂质）存在的合理性，以确保仿制药物与RLD相比，不会带来更大的安全隐患。
6、合成肽类药物按照ANDA途径申请的核心要求是什么？
本指南推荐肽类药物按照ANDA途径申请的条件主要是为确保与rDNA来源的RLD相比，由于肽相关杂质引起的免疫原性无风险差异。
对于想要“复制”以前批准的rDNA来源肽的合成肽，是否应该作为ANDA申请，在很大程度上取决于其与rDNA来源肽类药物在杂质特征方面的比较，因为肽相关杂质的差异可能影响肽类药物产品的安全性或有效性。
二、FDA关于仿制合成肽类药物的科学考虑
1、活性成分相同
是否符合法定ANDA申报要求的关键因素是仿制药中的活性成分是否与RLD“相同”。 仿制合成肽类药物中活性成分的相同性可以通过物理化学表征和生物学评估来确定。尽管本指南草案涵盖的一些肽类药物可能有可用的规范标准，但仍推荐对仿制合成肽类药物和RLD产品进行比较测定。鼓励ANDA申请人酌情应用互补分析方法来表征以下性质和其他性质：
● 初级序列和物理化学性质
● 二级结构
● 低聚物/聚集状态
● 生物活性（通过体外或动物研究）
在数据表明仿制合成肽中的活性成分与RLD中的活性成分“相同”的情况下。应该按照ANDA途径提交申请还是按照505（b）（2）提交申请，可能取决于提出的产品的杂质特征，因为杂质的差异可能会影响免疫原性的潜力。
2. 杂质
在审查ANDA时，FDA会将仿制药中存在的杂质类型和数量与其RLD相比较。通常，仿制合成肽不应含有大于RLD中发现的杂质。任何杂质，包括新的杂质都应该是有道理的，以帮助确保仿制药比RLD不会带来更大的安全风险，包括免疫原性。
无论肽类药物是通过重组还是合成产生的，它都可能含有生产过程引入的杂质和在贮存过程中由于降解产生的杂质。由于仿制肽类药物与RLD具有相同的活性成分（通常非活性成分也是相同的）和标签贮存条件，因此无论是生产中引入，还是贮存过程中降解产生的杂质，仿制肽类药物都应与RLD相同。
FDA通常在评估肽类药物ANDA时会考虑肽药物产品的活性成分、非活性成分、贮存条件和降解所产生杂质的相同性，这与非肽药物的ANDA评估相一致。
另外肽的生产过程中也可能产生特定的杂质。由rDNA技术产生的杂质可分为三类：
● 肽相关杂质：包括与活性成分相关，但不同于活性成分的氨基酸序列，氨基酸序列的插入，缺失或其它修饰（例如氧化或糖基化）和肽残基；
● 宿主细胞相关杂质：包括宿主细胞DNA和宿主细胞蛋白；
● 其他（非肽相关）杂质：包括残留溶剂，试剂和金属等。
肽相关杂质和其他（非宿主细胞相关）杂质可能是由重组和合成过程中产生的。然而，宿主细胞相关的杂质仅发生在rDNA来源的肽类药物产品中。
仿制合成肽类药物与rDNA来源的RLD中的肽相关杂质之间的差异可产生不同的杂质特征，如果不受控制，可能影响合成肽类药物的安全性或有效性。
FDA建议申请人采用灵敏和高分辨率的分析手段（例如，UHPLC-HRMS）来检测和表征仿制合成肽类药物中的肽相关杂质，并与RLD相比较。
一般来说，对于本指南涵盖的肽，申请人应鉴定每种0.10％或更高的肽相关杂质。根据特定产品潜在的免疫原性风险，还可能要求申请人对于低于该阈值的肽相关杂质也要做出鉴定。申请人应确保仿制合成肽类药物中的杂质种类和杂质水平不超过RLD（例如，通过调整合成路线或纯化策略）。
基于对本指南涵盖的肽类药物中可能存在的肽相关杂质的理解，考虑到目前控制肽相关杂质的分析能力和制造能力，FDA认为，如果仿制合成肽类药物中新的特定肽相关杂质水平不超过0.5％，对于本指南中涉及的任何一种肽类药物按照ANDA途径提交通常是合适的。新的特定肽相关杂质水平高于0.5％会使FDA产生对在ANDA中无法充分解决的免疫原性潜在风险的担忧（例如，在这种情况下，对免疫原性风险的评估将需要临床资料）。
为了能够符合ANDA申请的要求，不管是由重组还是合成产生的肽类药物，不超过0.5％的新的特定肽相关杂质水平应与成品肽药物中由于批次间变化而观察到的少量非特定肽相关杂质相一致。然而，在提交ANDA后将经过随后的科学审查，FDA可能会要求ANDA申请人进一步降低特定肽相关杂质的水平，这具体取决于与特定杂质相关的风险以及具体药物品种。
对于不超过0.5％的每种新特定肽相关杂质，ANDA申请人应对杂质进行表征。此外，ANDA申请人应提供为什么这种杂质不影响仿制合成肽类药物的安全性（包括关于免疫原性）以及有效性的理由。这种理由应考虑杂质的特性和数量，杂质对肽的物理化学和生物学性质的影响以及肽特有的潜在风险。理由应包括仿制合成肽类药物和RLD之间杂质的差异不会对以下各项因素产生影响：产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险。这些数据应证明每种新杂质不含有对主要组织相容性复合物（MHC）（称为T细胞表位）具有增加亲和力的序列。此外，数据应证明仿制合成肽类药物不会增加形成聚集体的聚集倾向或质量，特别是在强制条件下。并且不含与RLD相比对先天免疫活性具有更大或不同刺激的杂质或污染物。根据所提供的信息，FDA还可能会建议对仿制合成肽类药物进行额外的非临床免疫原性评估。
三、仿制合成肽类药物按照ANDA途径申请的要求汇总
对于仿制合成的高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽或替度鲁肽药物，采用经批准上市的rDNA来源的肽类产品作为RLD，如果符合ANDA法条法规，活性成分相同和杂质方面的要求，那么按照ANDA提交申请通常是合适的。
具体要求如下：
● 仿制合成肽类药物的特征在与RLD的活性成分具有相同的以下性质：
◆ 主要序列和物理化学性质
◆ 二级结构
◆ 低聚物/聚集状态
◆ 生物活性/功能（通过体外或动物研究）
● 对于仿制合成肽类药物和RLD中都发现的肽相关杂质，仿制产品中每种杂质的含量都应比RLD中发现的相同或更低。
● 仿制合成肽类药物不得含有任何超过0.5％接受阈值的新的特定肽相关杂质（即不存在于RLD中的杂质）。
● 对于不超过0.5％的任何新的肽相关杂质，申请人应表征杂质结构（例如，氨基酸序列和结构），并应说明为什么每种这样的杂质不影响仿制合成肽类药物安全性（包括关于免疫原性）的理由，并且不影响其有效性。
对于这种ANDA申请，FDA建议申请人鉴定每种0.10％或更高的肽相关杂质。对于不超过0.5％的每种新的特定杂质，申请人应表明仿制合成肽类药物和RLD之间杂质特征上的任何差异不会对以下各项因素产生影响的理由，包括产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险。例如，数据应该证明每个新杂质不包含对称为T细胞表位的MHC增加亲和力的序列，并且仿制合成肽类药物不会改变先天的免疫活性。
FDA可以酌情推荐根据505（j）（例如体外、体内动物、药代动力学/药效学等效性）进行额外的比较研究，以评估仿制合成肽类药物是否符合相关的审批标准，包括用于制造，加工和包装药物的方法，以及用于制造，加工和包装的设备和控制措施足以确保和保持其特性、规格、质量和纯度。
如果有必要进行临床研究以确定合成肽类药物的安全性或有效性，并且该合成肽类药物部分地依赖于FDA对先前批准上市产品的安全性或有效性的数据库，则应按照505（b）（2）途径来提交申请。
一旦根据505（c）途径批准了合成肽类药物的申请，该合成肽类药物的后续申请可按照ANDA申请提交。
